Ultraschalltherapien zielen auf Hirntumoren und die Alzheimer-Krankheit ab

Ultraschall hat sich als vielseitiges Instrument für Ärzte erwiesen, von der Bildgebung von Babys bis zum Sprengen von Nierensteinen. Mehrere Forscherteams wollen nun die Technologie für einige der am meisten gefürchteten Gehirnerkrankungen einsetzen.

Die Blut-Hirn-Schranke, eine dicht gedrängte Zellschicht, die die Blutgefäße des Gehirns auskleidet, schützt es vor Infektionen, Toxinen und anderen Bedrohungen, macht es jedoch schwierig, das Organ frustrierend zu behandeln. Eine Strategie, die Ultraschall mit mikroskopisch kleinen, durch Blut übertragenen Blasen kombiniert, kann die Barriere kurzzeitig öffnen und Drogen oder dem Immunsystem theoretisch den Zugang zum Gehirn ermöglichen. In der Klinik und im Labor wird dieses Versprechen evaluiert.

In diesem Monat hofft Todd Mainprize, ein Neurochirurg an der Universität von Toronto in Kanada, in einem der ersten klinischen Tests, mit Ultraschall eine Dosis Chemotherapie an einen bösartigen Hirntumor abgeben zu können. Und in einigen der dramatischsten Beweise für das Potenzial der Technik berichtet ein Forscherteam in dieser Woche in Science Translational Medicine, dass es Mäuse von abnormalen Hirnklumpen befreit, die denen der Alzheimer-Krankheit ähneln, und Gedächtnisverlust und kognitive Funktionen wiederherstellt. Wenn solche Erkenntnisse von Mäusen auf Menschen übertragen werden können, wird dies die Art und Weise, wie wir Gehirnkrankheiten behandeln, revolutionieren, sagt der Biophysiker Kullervo Hynynen vom Sunnybrook Research Institute in Toronto, der die Ultraschallmethode entwickelt hat.

Einige Wissenschaftler betonen, dass Nagetierbefunde schwer auf den Menschen übertragbar sein können, und warnen, dass es Sicherheitsbedenken gibt, das Gehirn selbst mit dem in der neuen Studie verwendeten Ultraschall geringer Intensität zu zappen, der dem in diagnostischen Scans verwendeten ähnlich ist. Die Blut-Hirn-Schranke gerade so weit zu öffnen, dass eine wohltuende Wirkung erzielt wird, ohne das Gewebe zu verbrennen, eine übermäßige Immunreaktion auszulösen oder Blutungen auszulösen, ist das Problem “, sagt Brian Bacskai, Neurologe am Massachusetts General Hospital in Boston studiert Alzheimer und arbeitete mit Hynynen.

Das sichere und vorübergehende Öffnen der Blut-Hirn-Schranke ist ein seit langem gesuchtes Ziel in der Medizin. Vor etwa einem Jahrzehnt begann Hynynen mit der Erforschung einer Strategie, die Ultraschall und Mikrobläschen kombiniert. Die Prämisse ist, dass Ultraschall bewirkt, dass sich solche Blasen ausdehnen und zusammenziehen, wodurch die Zellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden, gestoßen und leicht undicht werden.

EMMANUEL TH VENOT / LABOR VON ISABELLE AUBERT; MIT FREUNDLICHER GENEHMIGUNG DES SUNNYBROOK RESEARCH INSTITUTE

Das könnte Krebsmedizinern wie Mainprize helfen, Chemotherapeutika ins Gehirn zu bringen. Hynynen stellte auch die Hypothese auf, dass die kurze Leckage die Entzündungsreaktion des Gehirns gegen das toxische Protein „Amyloid“ beschleunigen würde, das bei Alzheimer außerhalb der Neuronen verklumpt und möglicherweise für deren Abtötung verantwortlich ist. Das Entsorgen solcher Trümmer ist normalerweise die Aufgabe der Mikroglia, einer Art Gehirnzelle. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass Amyloid - wenn es im Gehirn Klumpen bildet - die Mikroglia zu überwältigen scheint, sagt Bacskai. Wenn die Zellen Antikörpern ausgesetzt werden, die eindringen, wenn die Blut-Hirn-Schranke durchbrochen wird, könnten sie dazu veranlasst werden, „aufzuwachen und ihre Arbeit zu erledigen“, sagt er. Einige Antikörper im Blut binden möglicherweise auch direkt an das β-Amyloid-Protein und markieren die Klumpen zur Zerstörung.

Hynynen und andere haben kürzlich die Ultraschallstrategie in einem Mausmodell von Alzheimer getestet. Im Dezember 2014 berichteten er und Kollegen in der Radiologie, dass die Methode Amyloidplaques in einem Mäusestamm reduziert, der zur Entwicklung der Ablagerungen entwickelt wurde, was zu einer Verbesserung der Kognition und des räumlichen Lernens führt. Microglia verbrauchte nach der Behandlung mehr β-Amyloid, was darauf hindeutet, dass die Zellen eine Rolle bei der Wirkung spielen, sagt die Neurowissenschaftlerin Isabelle Aubert, die mit Hynynen bei Sunnybrook zusammenarbeitet.

Diese Woche haben der Neurowissenschaftler Jürgen Götz vom Queensland Brain Institute in St. Lucia, Australien, und sein Ph.D. Der Student Gerhard Leinenga berichtet, dass sie auf dem Protokoll von Hynynen und Aubert aufbauen und ein anderes Mausmodell von Alzheimer verwenden. Nachdem sie diesen Tieren eine Lösung mikroskopischer Blasen injiziert hatten, scannten sie einen Ultraschallstrahl in einem Zick-Zack-Muster über den gesamten Schädel jedes Tieres, anstatt sich auf einzelne Bereiche zu konzentrieren, wie es andere getan haben. Nach sechs bis acht wöchentlichen Behandlungen testete das Team die Nagetiere auf drei verschiedene Gedächtnisaufgaben. Alzheimer-Mäuse in der Kontrollgruppe, denen Mikrobläschen injiziert, aber keine Stimulation verabreicht wurden, zeigten keine Verbesserung. Mäuse, deren Blut-Hirn-Schranken durchlässig gemacht worden waren, sahen dagegen "in allen drei Aufgaben die vollständige Wiederherstellung des Gedächtnisses", sagt Götz.

Das Team fand auch eine zwei- bis fünffache Reduktion verschiedener Arten von β-Amyloid-Plaques im Gehirngewebe der behandelten Gruppe. Der Versuch, den Appetit von Mikroglia zu schüren, schien zu wirken; Götz und Leinenga fanden viel mehr β-Amyloid-Protein in den müllfressenden Zellen der behandelten Tiere. Doch die mitreißende Mikroglia ist möglicherweise nicht der einzige Mechanismus, der für den Gedächtnisschub der Nagetiere verantwortlich ist, bemerkt Aubert. Sie und Hynynen berichteten kürzlich in Brain Stimulation, dass Ultraschall auch die Geburt und das Wachstum neuer Neuronen bei Mäusen fördert.

Götz und Leinenga planen als nächstes den Test der Ganzhirn-Ultraschallmethode bei größeren Tieren mit β-Amyloid-Ablagerungen wie Schafen. Der Ansatz, der theoretisch für andere Hirnkrankheiten mit abnormalen Proteinklumpen verwendet werden könnte, ist „aufregend“, sagt Gerald Grant, Neurochirurg an der medizinischen Fakultät der Stanford University in Palo Alto, Kalifornien. "Wir haben darüber nachgedacht, die Blut-Hirn-Schranke zu öffnen, um Dinge in das Gehirn zu bringen, aber dies lenkt die Aufmerksamkeit auf das Herausholen von Dingen."

Es ist jedoch alles andere als geklärt, dass die Beseitigung von β-Amyloidablagerungen außerhalb von Neuronen der Schlüssel zur Behandlung oder zum Stopp der Alzheimer-Krankheit ist. Und Bacskai ist skeptisch, dass die Mausergebnisse viel über das Potenzial der Technik beim Menschen aussagen. Der Bereich zwischen einer Maus, die lernen kann und einer, die nicht lernen kann, „ist ziemlich klein“, sodass große Gewinne bei Verhaltenstests bei Mäusen beim Menschen möglicherweise nichts bedeuten, sagt er. Er fügt hinzu, dass nicht standardisierte Ultraschallgeräte die Beantwortung grundlegender Sicherheitsfragen erschweren: „Wie lange ist die Blut-Hirn-Schranke offen? Wie groß sind die Poren? Was ist der Schaden? "

Hynynen, der mit einer Firma für medizinische Bildgebung zusammenarbeitet, um die Technik zu kommerzialisieren, stellt fest, dass die Ultraschallanwendung auf das Gehirn von Tieren, einschließlich Kaninchen und Affen, keine negativen Nebenwirkungen hervorgerufen hat. Die klinische Studie von Mainprize könnte weitere Sicherheitsdaten liefern. Er hofft, die Blutschranke öffnen zu können, um die Abgabe einer Chemotherapie an einen Hirntumorpatienten zu erhöhen, bevor er operiert, um den Tumor zu entfernen. Mit der Technologie von Hynynen werden er und seine Kollegen Ultraschall und Mikrobläschen auf Gewebe im und um den Tumor sowie auf mehrere nicht betroffene Hirnregionen anwenden. Dann untersuchen sie herausgeschnittenes Gewebe auf Blutungen und prüfen, ob die Behandlung die Konzentration des Arzneimittels erhöht hat. Eine ähnliche Studie rekrutiert derzeit Teilnehmer in Frankreich.

Wenn diese Phase-I-Studien Sicherheit schaffen, öffnet sie die Tür für Phase-II-Studien, in denen geprüft wird, ob die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke Vorteile bringt, auch bei Erkrankungen, die über Krebs hinausgehen, so Mainprize. Trotz seiner Zweifel kann Bacskai dem Traum auf diesem noch jungen Feld nicht widerstehen. »Stellen Sie sich vor, Ihre Großmutter wäre einmal im Jahr in die Klinik gegangen und hätte Amyloid beseitigt. Und das war alles, was Sie brauchen - keine Operation, keine Medikamente. Es wäre großartig. «